La complejidad de las nuevas variantes del coronavirus
Ignacio López-Goñi, Universidad de Navarra
Cuando hablamos de variantes nos referimos a diferencias en la secuencia del genoma debidas a mutaciones. Cepa es una variante en la que se demuestran cambios en su biología (antigenicidad, transmisibilidad, virulencia, …). De momento, hablemos de variantes.
La evaluación de las nuevas variantes debería responder a estas preguntas: la nueva variante, ¿ha aparecido por un fenómeno de selección natural o por casualidad, de forma fortuita? Si ha ocurrido por selección natural, ¿qué mutaciones han sido las seleccionadas? ¿Cuál es la ventaja adaptativa de esas mutaciones? ¿Qué efecto tienen esas mutaciones en la transmisibilidad, difusión, cambio antigénico o virulencia del virus?
La mutación D614G
Cambio del aminoácido aspártico (D) por una glicina (G) en la posición 614 de la proteína S. Detectada a principios de marzo de 2020, se ha extendido de forma global por todo el planeta, convirtiéndose en la dominante el siguiente mes.
Inicialmente apareció de forma independiente y simultánea en varias regiones, lo que sugería una selección natural y un posible efecto adaptativo beneficioso. Sin embargo, la mutación se encontró en varias regiones de China en algunos aislamientos de finales de enero. Esto sugiere que la dispersión global de esta mutación ha sido resultado de un fenómeno casual (no adaptativo) en el que los virus con la mutación iniciaron la mayoría de los primeros eventos de transmisión en múltiples lugares (efecto fundador).
Sin embargo, un análisis reciente de más de 25 000 secuencias del virus en Reino Unido ha encontrado que los virus con la mutación 614G se difunden más rápido que los 614D. En modelos animales también se ha encontrado que los virus 614G se transmiten de forma más eficiente.
La mutación N453Y
A finales de primavera de 2020, se detectó un brote de SARS-CoV-2 en granjas de visones en Holanda y Dinamarca. Las primeras investigaciones demostraron transmisión del virus de humanos a visones, entre visones y de visones a humanos.
En noviembre de 2020, las autoridades danesas informaron de 214 casos humanos de covid-19 asociados a estas granjas de visones. Muchas de las secuencias de estos brotes tenían una mutación en el gen que codifica la proteína S, que resultaba en una sustitución de una asparragina (N) por una tirosina (Y) en la posición 453, la zona de unión al receptor celular ACE2. Además, once individuos del brote danés tenían tres mutaciones adiciones (del69_70, I692V y M1229I).
La adaptación del SARS-CoV-2 al visón es muy preocupante porque puede favorecen la evolución del virus en un reservorio animal del que, como hemos visto, puede acabar infectando al ser humano o a otros mamíferos. Por esta razón, muchos países han incrementado su vigilancia y han adaptado políticas de sacrificio masivo en granjas de visones.
El linaje B.1.1.7 y la mutación N501Y
El linaje B.1.1.7 (también denominado 501Y.V1) es un grupo filogenético que se está transmitiendo muy rápidamente en el sureste de Inglaterra. Ha acumulado 17 mutaciones antes de su detección a principios de septiembre, lo que sugiere una evolución rápida, probablemente en un paciente crónico.
El 28 de diciembre, esta variante era responsable de aproximadamente el 28 % de los casos de infección en Inglaterra y los modelos de genética de poblaciones sugieren que se propaga un 56 % más rápidamente que otros linajes.
Este linaje se está expandiendo cuando los casos de SARS-CoV-2 están muy generalizados y parece que logra ser dominante por competencia en una situación en la que hay varias variantes distintas circulando. Esto sugiere un fenómeno de selección natural del virus que es más transmisible a nivel poblacional. Controlar este tipo de variantes más transmisibles, además de mascarillas, distancia social y limitación de reuniones, probablemente requerirá medidas más restrictivas.
Ocho de las mutaciones del linaje B.1.1.7 están en el gen de la glicoproteína S. Las más importantes son la sustitución de una asparragina (N) por una tirosina (Y) en la posición 501 en la zona de unión al receptor, y la delección del aminoácido en la posición 69_70 y sustitución de una prolina (P) por una histidina (H) en la posición 681 en el sitio de corte por furina.
Todas estas mutaciones muy probablemente afecten a la capacidad de unión del virus al receptor ACE2 y a su replicación intracelular. Las variantes 501Y es probable que tengan más afinidad por el receptor humano ACE2. Una variante diferente, también con la mutación N501Y, se está extendiendo rápidamente en Sudáfrica. Aunque todavía no hay datos experimentales para afirmar que estas nuevas variantes sean más virulentas, el que puedan ser más infecciosas y se extienda con mayor rapidez también puede acabar causando mayor número de casos, un colapso sanitario y a la larga mayor mortalidad.
¿Qué efecto pueden tener estas mutaciones en la antigenicidad y efectividad de las vacunas?
La vigilancia genómica de las variantes del SARS-CoV-2 se ha centrado en gran medida en las mutaciones en la glicoproteína S, responsable de la unión a las células y diana principal de los anticuerpos neutralizantes. La proteína S es, además, el antígeno principal en la mayoría de las vacunas actuales.
Si una variante tiene una o más mutaciones que aumentan su transmisibilidad, podría competir rápidamente y reemplazar a otras variantes circulantes. Por eso, existe un gran interés en saber si esas mutaciones pueden causar cambios en la glicoproteína que comprometan la eficacia de las vacunas.
Debido a que las vacunas actuales provocan una respuesta inmune contra toda la proteína S, es esperable que se produzca una protección eficaz a pesar de algunos cambios en los sitios antigénicos en las variantes del SARS-CoV-2. Aunque, evidentemente, es un tema que habrá que vigilar muy de cerca.
También hay que tener en cuenta que las glicoproteínas virales están sujetas a compensaciones evolutivas. A veces, una mutación que mejora una propiedad viral, como la unión a un receptor, puede reducir otra propiedad, como escapar del anticuerpo del huésped. De hecho, la evidencia sugiere que este podría ser el caso de la mutación D614G.
Es posible que las mutaciones que son “buenas” para el virus en este momento también lo hagan menos adecuado en el contexto de la inmunidad a nivel de población en el futuro.
Entender estas dinámicas y su posible influencia en la eficacia de las vacunas requiere un seguimiento a gran escala de la evolución del SARS-CoV-2 y de la inmunidad del huésped durante un largo periodo de tiempo. Es pronto para saber qué efecto tendrán estas mutaciones, no debería ser motivo de alarma, pero sí de una vigilancia muy estrecha.
Una versión de este artículo fue publicada originalmente en el blog del autor, microBIO.
