Plitidepsina: ¿La cura contra la covid-19?

Francisco López-Muñoz, Universidad Camilo José Cela y Jose Antonio Guerra Guirao, Universidad Complutense de Madrid

Se ha publicado este martes un artículo sobre la potencia preclínica de la plitidepsina frente al SARS-CoV-2 en la revista Science. Como consecuencia, algunos medios han destacado de una manera muy vehemente los resultados. Por ejemplo, que “reduce casi al 100 % la carga viral del SARS-CoV-2” e, incluso, que “es el antiviral más potente que se ha descrito jamás”. El presidente de la compañía productora también ha afirmado que “con dos o tres inyecciones a dosis no tóxicas vamos a curar la enfermedad” que produce el coronavirus.

Entendemos que la comunicación científica debería ser mucho más prudente y cauta a la hora de informar sobre los resultados de este tipo de ensayos preclínicos con agentes terapéuticos destinados a una patología tan relevante, desde el punto de vista sanitario y de repercusión social, como es la covid-19. Crear un ambiente de expectativas máximas entre la población podría resultar contraproducente, incluso a corto plazo.

La plitidepsina, desarrollada por la compañía farmacéutica española PharmaMar, y cuya marca comercial es Aplidin, es un principio activo con propiedades antivirales y antitumorales de origen marino. Este agente provoca la destrucción de las células cancerígenas a través de la apoptosis, que es el proceso de muerte celular programada utilizado por el organismo para deshacerse de las células que han sido dañadas de forma irreversible.

Antes de la pandemia de covid-19, este fármaco había sido evaluado como agente antitumoral frente a distintos tipos de cáncer, fundamentalmente el mieloma múltiple. De momento, la plitidepsina solo ha sido aprobada en Australia como un medicamento de primera elección para el tratamiento de esa enfermedad, pero no ha recibido la autorización por parte de la Agencia Europea del Medicamento para ninguna indicación. Los motivos no son solo de eficacia sino, fundamentalmente, de seguridad.

La diana biológica sobre la que actúa la plitidepsina es la proteína eEF1A2. Cuando se une a ésta, bloquea su propiedad pro-oncogénica e impide el transporte de las proteínas mal secuenciadas, que son tóxicas para el tumor, al proteasoma para su destrucción. También impide la activación del agresoma por parte de eEF1A2 y su destrucción en los lisosomas celulares. Estos efectos biológicos ocasionan un exceso de proteínas mal secuenciadas y la muerte celular por apoptosis. Algunos estudios han identificado esta proteína en los virus SARS-CoV, lo que ha llevado a sugerir, de manera teórica, que podría ser eficaz contra el coronavirus.

¿Cuáles son las nuevas aportaciones?

El nuevo estudio preclínico ha sido llevado a cabo por investigadores de PharmaMar España junto a otros centros norteamericanos y franceses. Se ha realizado mediante ensayos en cultivos celulares in vitro y con ratones in vivo y aporta nuevos datos en relación con este agente antitumoral.

Se ha constatado que la plitidepsina posee una actividad antiviral in vitro 27,5 veces más potente contra el SARS-CoV-2 que otro antiviral usado en los primeros momentos de la pandemia y ahora cuestionado clínicamente, el remdesivir. Para ello se ha empleado una línea de células embrionarias de riñón humano que expresan el receptor de ACE2 que usa el coronavirus para entrar en las células. Su toxicidad es limitada.

En el estudio también se confirma, mediante el uso de un mutante resistente a fármacos, que la actividad antiviral de la plitidepsina contra el SARS-CoV-2 está mediada por la inhibición de la diana biológica eEF1A.

Por último, los autores también indican que se ha demostrado la eficacia in vivo del tratamiento con plitidepsina en dos modelos de ratón. En ellos se logró una reducción de la replicación viral en los pulmones en dos órdenes de magnitud, similar al obtenido con 50 mg/kg de remdesivir.

Adicionalmente, en una nota de prensa emitida también hoy por la empresa, se afirma que “el ensayo demostró una reducción de la replicación viral, con una disminución del 99 % de las cargas virales”. Sin embargo, estos datos son difícilmente extrapolables de los resultados del estudio publicado, si bien se ha visto que el fármaco reduce la expresión del ARN subgenómico, un marcador de la replicación viral utilizado en el desarrollo de la vacuna contra el SARS-CoV-2.

¿Y esto qué significa?

La concentración plasmática más baja de un medicamento a lo largo del intervalo de dosificación del mismo viene indicada por la “concentración mínima”. La facilidad para determinar este parámetro constituye una ventaja, pues basta con una sola extracción de sangre justo antes de la siguiente toma del fármaco.

Para inhibir permanentemente la replicación de un virus se requiere una “concentración efectiva” del fármaco a lo largo de todo el intervalo terapéutico. Esto quiere decir que si la concentración mínima observada es superior a la concentración efectiva, la inhibición del virus sería adecuada.

Esta concentración efectiva es un parámetro teórico que puede encontrarse en la literatura médica y que se calcula in vitro a partir de un estudio fenotípico de cepas sensibles del virus, como es el caso del estudio publicado en Science. De esta manera, puede determinarse la concentración del fármaco necesaria para inhibir el 50 %, el 90 % y el 95 % de la replicación viral.

Esta “concentración inhibitoria” se corrige por la unión en el humano a proteínas plasmáticas del fármaco. Así, se obtiene un parámetro que correspondería a la concentración efectiva necesaria para reducir, en las condiciones reales de un cuerpo humano, la replicación viral en esos porcentajes de un 50, 90 y 95 %.

Esta corrección por la unión a proteínas plasmáticas puede realizarse de distintas maneras, con resultados muy diferentes. Dado que debe inhibirse al máximo la replicación viral, las concentraciones efectivas al 95 o 90 % son más adecuadas que la del 50 %, pero suele utilizarse esta última porque su determinación es mucho más precisa.

De esta manera, los resultados de la concentración inhibitoria al 50 % aportados por el estudio indican que la plitidepsina muestra una mayor potencia in vitro, que el remdesivir, pero también eficacia similar in vivo, con una mayor toxicidad. Los resultados de concentración inhibitoria al 90 % están dentro de este orden de magnitud.

Así pues, hasta el momento, y a falta de nuevos estudios, tanto preclínicos como clínicos, no hay evidencia científica para poder extrapolar al humano los datos obtenidos en este estudio para la indicación propuesta. Ni en parámetros de eficacia ni de seguridad, y mucho menos podemos usar estos datos para estimar las dosis a utilizar en futuros ensayos clínicos, teniendo en cuenta además que, según se indica en este estudio, la dosis de plitidepsina que se utiliza en el ensayo clínico en curso es significativamente menor que la utilizada en estos experimentos.

¿Y la evidencia clínica?

El pasado mes de abril, en plena tormenta perfecta para evaluar fármacos en el tratamiento de la covid-19, la AEMPS autorizó un estudio en fase II (fundamentalmente de búsqueda de dosis y también para analizar los primeros datos de eficacia) para evaluar el perfil de seguridad de plitidepsina en pacientes con SARS-Cov-2 que precisaran ingreso hospitalario.

Sin embargo, aún no se han publicado los datos preliminares de este estudio, por lo que no podemos confirmar los datos obtenidos en los modelos de experimentación en el laboratorio.

En conclusión

Cada vez hay más datos que evidencian la posible actividad antiviral de la plitidepsina frente al SARS-CoV-2. Sin embargo, parece inadecuado, a la luz de todo lo expuesto, lanzar a la opinión pública afirmaciones de que estamos ante “el antiviral más potente que se ha descrito jamás”, máxime cuando la propia Agencia Europea de Medicamento cuestiona la seguridad de este medicamento, al menos a las dosis recomendadas para el tratamiento del mieloma múltiple.

Las consecuencias evidentes de afirmaciones similares, además de crear incertidumbres entre los pacientes e incluso los clínicos, se muestran en los resultados de la bolsa, con un incremento del 20 % de las acciones de PharmaMar.

Sería conveniente, al menos en el ámbito sanitario, desligar los resultados obtenidos de la investigación biomédica de los réditos económicos, a los que justamente deben optar los responsables empresariales, y desear que los datos aportados puedan, en su momento, traducirse en verdadera esperanza clínica. Ésta, sin duda, aportaría a sus desarrolladores los beneficios económicos esperados y deseados.